Tetrahydrocannabutol (THCB) und Cannabidibutol

Einer der wesentlichen Parameter, die die biologische Aktivität beeinflussen können THC-ähnliche Cannabinoide ist die Länge des C3 Alkylkette. Für die Rezeptorbindung sind mindestens drei Kohlenstoffatome erforderlich; Die Aktivität steigt dann mit zunehmender Kohlenstoffzahl bis zu einem Maximum von acht Kohlenstoffen; für n > 8 beginnt die Aktivität wieder abzunehmen (

Bow und Rimoldi, 2016

). Cannazza und Kollegen haben kürzlich über zwei neue Phytocannabinoide berichtet, Tetrahydrocannabutol (THCB) und Cannabidibutol, beide mit linearen Alkylseitenketten mit vier Kohlenstoffatomen (

Citti et al., 2019a

; 

Linciano et al., 2020

). THCB hat dreimal die Affinität von THC für CB1, mit unveränderter Affinität zu CB2 (

Bow und Rimoldi, 2016

). Docking-Simulationen von THCB@ CB1 fand verbindliche Posen, die denen ähnelten, die von gezeigt wurden THC und THCV. Der Hauptunterschied zwischen den drei Liganden wurde in der Position der aliphatischen Seitenkette beobachtet: der Butylkette von THCB erstreckt sich nicht wie die Pentylkette von durch den TM3-TM5-TM6-Tunnel THC (Abbildung 10C); stattdessen wie die Propylkette von THCV Es bindet an die kleine hydrophobe Untertasche, die sich in der Nähe des Tunneleingangs befindet (Abbildung 10D). Dies führt zu THCBDie optimale hydrophobe Wechselwirkung mit F170, F200 und L387 erklärt seine außergewöhnliche Affinität zum CB1-Rezeptor (Abbildung 10E).

Tetrahydrocannabiphorol (THCP) und Cannabidiphorol (CBDP)

Ende 2019 berichteten Cannazza und Mitarbeiter über die Isolierung von zwei weiteren Phytocannabinoiden: Tetrahydrocannabiphorol (THCP) und Cannabidiphorol, beide mit C7 lineare Alkylseitenketten (

Citti et al., 2019b

). THCP hat eine außergewöhnliche Affinität zu beiden CB1 und CB2, mit einem Ki von 1.2 bzw. 6.2 nM, 33-fache Affinität von THC für CB1 und 13-fach höher als THCB. THCP bindet an die aktive Konformation von CB1 in einer L-förmigen Pose, ungefähr der von THC in Anwesenheit von CBD (

Chung et al., 2019

), wobei das Tetrahydro-6H-benzo[c]chromen-Ringsystem die hydrophobe orthosterische Tasche besetzt. Die Resorcinyleinheit beteiligt sich an zwei Edge-to-Face-π-π-Wechselwirkungen mit F170 und F268 und dem C1 Hydroxylgruppen-Wasserstoffbrückenbindungen mit S383 (Abbildung 10F). Interessanterweise ist die Heptylkette an C3 erstreckte sich über seine gesamte Länge in einen langen hydrophoben Tunnel, der aus L193, V196, Y275, I271, L276, W279, L359, F379 und M363, gebildet aus TM3, TM5 und TM6, gebildet wurde, wodurch die hydrophoben Wechselwirkungen mit den Resten entlang des Tunnels maximiert wurden Seite des Kanals (Figuren 10F und 10G). Im Gegensatz dazu ist der Tunnel nur teilweise von der kürzeren Pentylkette besetzt THC, hilft bei der Rechenschaftslegung THCPist weitaus höhere Affinität. Diese Orientierung unterscheidet sich auch von der für die Homologen mit kürzerer Alkylkette vorhergesagten Lage. THCV und THCB, wo die Kette stattdessen in der seitlichen hydrophoben Tasche sitzt. In einem Mausmodell THCP zeigten vielversprechende pharmakologische Aktivitäten im Zusammenhang mit CB1 Agonisten einschließlich verminderter Motilität, Analgesie, Katalepsie und verringerter Rektaltemperatur.